Castelbuono deve le sue origini ai Ventimiglia, Signori della Contea di Geraci, che nel 1316 costruirono un castello affiancato dalla loro residenza a Ypsigro, piccolo casale con circa 300 abitanti.

Questo permise la crescita della comunità che nel 1454 vide Giovanni I trasferirvisi insieme alla sua corte, facendo diventare Castelbuono il centro più vivace e movimentato nel vasto patrimonio dei Ventimiglia. Durante il trasferimento, Giovanni portò con sé la sacra Reliquia del teschio di Sant’Anna, simbolo della famiglia, donata poi a Guglielmo dal Duca di Lorena.

Il Castello e la reliquia divennero i perni di molti eventi di Castelbuono: già durante il XV secolo, la corte decise di accogliere moltissimi artisti e letterati di culture diverse ma soprattutto di notevole prestigio. Tra questi, vi è F. Laurana, il quale lavorò al Mausoleo dei Ventimiglia. In questo periodo, inoltre, sia all’interno delle mura che fuori, sorsero conventi, parrocchie, il tutto con l’intervento di mastri lombardi e toscani. Quest’ultimi curarono soprattutto l’espansione urbanistica dell’abitato di Castelbuono che, da città di tipo feudale passò definitivamente attorno al XVI secolo ad assumere importanti caratteristiche di città di tipo capitale. Risulta molto vivace e fondamentale la vita culturale dell’abitato.

Il più importante contributo all’evoluzione urbanistica della città è dovuto senza dubbio ai Serpotta. Inoltre, il castello negli anni venne diverse volte ristrutturato, e i Ventimiglia, come prova del loro amore verso la cultura e le arti, decisero di donare alla città un teatro. Tuttavia, nel Settecento la grande nobiltà scomparve e Castelbuono dovette fare i conti con altre famiglie. Nel 1818-1820 diverse scosse sismiche danneggiarono il Castello e la Matrice Nuova. Il Comune acquisì il Castello e la Reliquia del teschio di Sant’Anna nel Novecento.